Probabil că studiile au comparat alemtuzumab cu interferon-beta cu un design deschis

Pacienții cu SM cu alergii alimentare au prezentat mai multe recăderi și o probabilitate mai mare de leziuni cu amplificare a gadoliniului la RMN decât pacienții fără alergii cunoscute, a raportat Tanuja Chitnis, MD, de la Brigham and Women’s Hospital din Boston și colegii din Journal of Neurology, Neurosurgery & Psihiatrie.

"Alergiile alimentare perturbă sistemul imunitar în moduri care par să crească activitatea inflamatorie a MS," Chitnis a declarat pentru MedPage Today.

"Rezultatele noastre evidențiază o relație necunoscută anterior între alergiile alimentare și incidența unor leziuni inflamatorii noi în scleroza multiplă," ea a adăugat. "Această constatare ar putea duce la noi strategii terapeutice de reducere și prevenire a recidivelor la pacienții cu SM."

Alte studii au examinat relația dintre SM și alergii, precum și coexistența altor boli autoimune cu rezultate contradictorii, a remarcat Bianca Weinstock-Guttman, MD, de la Universitatea din Buffalo din New York, care nu a fost implicată în cercetare.

"Interesant, un studiu anterior asupra pacienților cu SM pediatrică a identificat că alergiile alimentare care s-au dezvoltat în primii 5 ani de viață au fost asociate cu un risc mai mic de recidive," Weinstock-Guttman a declarat pentru MedPage Today. "Diferențele imunologice dezvoltate prea devreme față de alergenii alimentari de viață ulterioară între copii și copii adulți pot fi o explicație pentru rezultatele discordante."

În acest studiu, un subgrup de 1.349 de pacienți înscriși în Investigația longitudinală cuprinzătoare a sclerozei multiple la studiul Brigham and Women Hospital (CLIMB) a completat un chestionar autoadministrat despre alergiile de mediu, alimentare și medicamente. Toți pacienții au avut un diagnostic de SM conform criteriilor McDonald din 2010; pacienții cu o alergie cunoscută la orice terapie modificatoare de boală au fost excluși din analiză.

Vârsta medie a pacienților a fost de aproximativ 50 de ani, iar durata medie a bolii a fost de aproximativ 16 ani. Aproximativ 75% dintre pacienți au prezentat scleroză multiplă (RRMS) recidivantă. Mai mult de jumătate din eșantion (753 pacienți) au avut o scanare RMN cu gadolinium în termen de ± 90 de zile de la vizita la clinică, atunci când chestionarul de alergie a fost completat.

În total, 922 de pacienți cu SM au raportat orice alergie. Mai mulți bărbați nu au raportat alergii (35%) decât orice alergie (21%); alte variabile au fost comparabile între cele două grupuri. Scorurile extinse ale stării de handicap (EDSS) și scorurile de severitate a sclerozei multiple (MSSS) au fost similare între pacienții cu alergii și cei fără.

Cercetătorii au grupat pacienții în unul din cele patru grupuri: alergii de mediu (n = 586), alergii alimentare (n = 238), alergii la medicamente (n = 574) și fără alergii cunoscute (n = 427).

Analiza multivariabilă controlată pentru sex, vârsta la debutul simptomului, rasă, categorie de boală și procentul de timp pe terapia modificatoare de boală. A avea alergii a fost asociat cu o rată de 1,22 ori mai mare pentru atacurile cumulative comparativ cu grupul fără alergii (P = 0,0204) în analiza univariată, dar în analiza ajustată, această diferență a dispărut (P = 0,1449).

Cu toate acestea, atunci când a fost stratificat prin alergie, grupul alimentar a avut o rată de 1,38 ori mai mare pentru numărul cumulativ de atacuri decât pacienții fără alergii cunoscute (P = 0,0062). În analiza ajustată, această diferență a rămas semnificativă (1,27; P = 0,0305). În schimb, grupurile de alergie la mediu și la medicamente nu au prezentat diferențe semnificative în comparație cu grupul fără alergie.

Grupul de alergii alimentare a prezentat, de asemenea, mai mult de două ori probabilitatea (OR 2,53, 95% CI 1,25-5,11; P = 0,0096) de a avea leziuni care îmbunătățesc gadoliniul la RMN.

"Microbiomul despre care se știe că interferează cu sistemul imunitar sistemic este probabil un factor important," a observat Weinstock-Guttman.

"Studii suplimentare privind microbiomul și intervențiile dietetice, în special la pacienții cu alergii alimentare specifice, pot oferi cunoștințe utile pentru un control mai bun și mai specific," ea a spus. "Trebuie luată în considerare influența terapiilor specifice care modifică boala, care pot afecta evoluția bolii, dar și modificarea microbiomului."

Această analiză s-a bazat pe un studiu transversal; nu poate stabili cauzalitatea, au remarcat Chitnis și colegii săi. A fost limitată de alergiile auto-raportate care nu au fost confirmate de un specialist în alergii. Chestionarul nu a putut face diferența între adevărata alergie alimentară și alte reacții adverse la alimente, au adăugat ei. De asemenea, studiul nu a avut informații despre tratamentele pacienților cu SM.

Dezvăluiri

Studiul CLIMB este sustinut de Merck Serono si National Society Society Nancy Davis Center Without Walls.

Cercetătorii au raportat relații cu Verily Life Sciences, Novartis, Merck Serono, Genentech, Biogen, Teva Pharmaceuticals, Sanofi, Tilos Therapeutics, Tiziana Life Sciences, IM Therapeutics, vTv Therapeutics, MedDay Pharmaceuticals, Bayer și Celgene.

Sursa primara

Jurnal de neurologie, neurochirurgie & Psihiatrie

Referință sursă: Fakih R și colab "Alergiile alimentare sunt asociate cu o activitate crescută a bolii în scleroza multiplă" Jurnal de neurologie, neurochirurgie & Psihiatrie 2018; DOI: 10.1136 / jnnp-2018-319301.

A trecut mult timp de când o decizie a FDA a generat o astfel de furie în comunitatea sclerozei multiple, extinzându-se chiar și la anchetatorii de studii clinice superioare, precum și la pacienți.

Mă refer aici la respingerea surprinsă a agenției de alemtuzumab (Lemtrada) pentru SM recidivant-remitentă, după ce un comitet consultativ a votat ferm în favoarea eficacității și siguranței medicamentului și după ce autoritățile de reglementare din Europa, Canada și Australia i-au dat OK-ul lor.

Spre șocul și neîncrederea multora, FDA a spus sponsorului medicamentului, unitatea Sanofi Genzyme, că proiectarea neobișnuită a studiilor esențiale nu ar permite o determinare clară a faptului dacă medicamentul a funcționat – chiar dacă proiectul fusese discutat în prealabil cu agenția și oficialii au permis studiilor să continue.

Probabil că studiile au comparat alemtuzumab cu interferon-beta cu un design deschis. Genzyme a decis să nu încerce să orbească pacienții sau personalul care le tratează din cauza regimurilor de dozare foarte diferite pentru cele două medicamente. Alemtuzumab a fost administrat într-un ciclu inițial de 5 zile de perfuzii, urmat un an mai târziu, cu un al doilea ciclu de 3 zile. Interferonul beta a fost administrat subcutanat suga norm farmacia tei pret de trei ori pe săptămână.

Un studiu dublu-orb, dublu manechin – întotdeauna designul preferat de FDA – ar fi impus pacienților din brațul alemtuzumab să ia sute de injecții simulate. Mai mult, așa cum a declarat unul dintre liderii studiilor pentru MedPage Today, efectele secundare ale fiecărui medicament sunt foarte distincte și orice încercare de orbire ar fi eșuat oricum. Neurologilor care au efectuat examinările pentru rezultatele eficacității nu li s-a spus despre atribuțiile de tratament sau despre efectele adverse ale pacienților.

Deci, dacă acest design a fost fundamental defect în opinia FDA, ridică întrebarea: FDA a indus în eroare Genzyme sau firma nu a ținut seama de avertismentele trimise de agenție?

În acest moment nu există un răspuns clar. FDA nu comentează niciodată discuțiile pe care personalul său le are cu sponsorii de droguri, iar Genzyme a refuzat să comenteze și el, invocând un apel în așteptare al deciziei FDA.

Cu toate acestea, am vorbit cu Edward Fox, MD, dr., De la Central Texas Neurology Consultants din Round Rock, Texas, care a fost membru al comitetului director care a gestionat cele două studii esențiale de alemtuzumab. (Ca atare, Fox a fost plătit de Genzyme, iar interviul a fost organizat de un reprezentant al companiei.)

O dublă cruce?

Fox a fost emfatic când a dat vina pe FDA.

"Pentru mine, se simte ca o cruce dublă," el a spus.

"Ei au trebuit să permită administrarea acestui medicament în aceste studii clinice," el a subliniat, deoarece FDA a pus anterior programul pe o așteptare clinică după ce un pacient care a primit medicamentul a dezvoltat purpură trombocitopenică idiopatică (ITP). În astfel de situații, agenția analizează cu atenție dacă procesul este suficient de important și este suficient de bine conceput pentru a justifica riscurile pentru pacienții suplimentari.

"Părerea mea este că, dacă într-adevăr nu va fi acceptabil, dacă acest proiect al studiului nu va funcționa niciodată, ar fi trebuit făcut public de FDA și niciodată nu ar fi trebuit să pot înscrie pacienți în studiu," Zise Fox. "Este nedrept pentru acei pacienți să-și petreacă timpul și efortul pentru a face parte din aceste studii, pentru a li se spune mai târziu că eforturile lor nu au avut nicio valoare.

Cu alte cuvinte, studiile esențiale ar fi trebuit să fie găsite lipsite de etică de la început, dacă FDA nu ar fi mulțumită că proiectarea deschisă ar putea produce date care ar sprijini aprobarea.

Și, a susținut Fox, studiile au furnizat astfel de date.

"Nu pot exprima cât de șocat am fost la părerea FDA. Am crezut că nu va exista niciodată o întrebare cu privire la eficacitatea acestui medicament odată ce setul de date a fost publicat. Acestea au fost date covârșitor de pozitive."

În ambele studii, ratele de recidivă anualizate în brațele alemtuzumab au fost aproximativ jumătate din cele observate cu interferon-beta. Comitetul consultativ al FDA a votat 12-6 că eficiența a fost dovedită în mod adecvat.

Era mai puțin clar dacă alemtuzumab era superior în ceea ce privește progresia handicapului, iar comitetul consultativ al FDA a constatat că nu a fost dovedit. Dar Genzyme probabil ar fi fost mulțumit de o aprobare care a respins o cerere de etichetă cu privire la dizabilități.

Fox a spus că se aștepta ca comitetul consultativ al FDA să aibă cele mai multe preocupări cu privire la siguranța medicamentului, deoarece o minoritate semnificativă de pacienți a dezvoltat ITP și alte condiții autoimune secundare. Dar, după o discuție substanțială, grupul a votat în unanimitate că efectele adverse nu împiedicau aprobarea.

Ce urmează?

Imediat după primirea scrisorii de răspuns complete a FDA, Genzyme a spus că va contesta decizia. Mulți pacienți și medici au jurat să facă același lucru.

Fox a spus că el și alți anchetatori din studiile cu privire la droguri redactau o scrisoare către FDA re-argumentând cazul lor pentru caracterul adecvat al proiectelor studiului. El a spus că știe de alți neurologi care protestează independent asupra deciziei agenției, prin scrisori adresate FDA sau părintelui acesteia, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane.

Numeroase petiții circulă și în comunitatea pacienților cu SM, unele – cum ar fi una care utilizează sistemul liberal al grupului MoveOn.org – cu sute de semnatari.